zprávy

Identifikace oxidující látky vyluhovatelné z pryžové zátky klinické injekční stříkačky

Polymerní materiály na jedno použití se stále více používají v různých krocích biofarmaceutického zpracování.To lze přičíst především jejich širokému spektru použití a související flexibilitě a přizpůsobivosti, stejně jako jejich relativně nízkým nákladům a tomu, že není vyžadována validace čištění.[1][2]

Obecně se za normálních podmínek použití migrující chemické sloučeniny označují jako „vyluhovatelné“, zatímco sloučeniny, které migrují za přehnaných laboratorních podmínek, se často nazývají „extrahovatelné“.Výskyt vyluhovatelných látek může být obzvláště znepokojivý s ohledem na lékařský průmysl, protože terapeutické proteiny jsou často náchylné ke strukturálním modifikacím potenciálně způsobeným přítomností kontaminantů, pokud tyto obsahují reaktivní funkční skupiny.[3][4]Vyluhování z podávaných materiálů lze považovat za vysoké riziko, i když doba kontaktu nemusí být příliš dlouhá ve srovnání s dlouhodobým skladováním přípravku.[5]
S ohledem na regulační požadavky, US Code of Federal Regulations Title 21 uvádí, že výrobní zařízení[6] ani uzávěry nádob[7] nesmí měnit bezpečnost, kvalitu nebo čistotu léku.V důsledku toho a za účelem zajištění kvality produktu a bezpečnosti pacientů je třeba výskyt těchto kontaminantů, které mohou pocházet z velkého množství kontaktních materiálů DP, monitorovat a kontrolovat během všech kroků zpracování, během výroby, skladování a konečného podávání.
Vzhledem k tomu, že aplikační materiály jsou obecně klasifikovány jako zdravotnické prostředky, dodavatelé a výrobci často určují a vyhodnocují výskyt chemických migrujících látek podle zamýšleného použití konkrétního produktu, např. u infuzních vaků obsahuje pouze vodný roztok např. 0,9 % (w /v) NaCl.Již dříve však bylo prokázáno, že přítomnost složek formulace se solubilizačními vlastnostmi, jako je samotný terapeutický protein nebo neiontové povrchově aktivní látky, může změnit a zvýšit migrační tendenci nepolárních sloučenin ve srovnání s jednoduchými vodnými roztoky.[7][8 ]
Cílem tohoto projektu proto bylo identifikovat potenciálně vyluhující sloučeniny z běžně používané klinické injekční stříkačky.Proto jsme provedli simulované vyluhovatelné studie s použitím vodného 0,1% (w/v) PS20 jako DP náhradního roztoku.Získané roztoky vyluhovatelných látek byly analyzovány standardními analytickými přístupy pro extrahovatelné látky a vyluhovatelné látky.Součásti stříkačky byly rozebrány, aby se identifikoval primární vyluhovatelný zdroj uvolňování.[9]
Během studie vyluhovatelných látek v provozu na klinicky používané a CE certifikované injekční stříkačce na jedno použití byla detekována potenciálně karcinogenní41 chemická sloučenina, konkrétně 1,1,2,2-tetrachlorethan, v koncentracích nad prahem analytického hodnocení odvozeným od ICH M7 (AET ).Bylo zahájeno důkladné šetření s cílem identifikovat obsaženou pryžovou zátku jako primární zdroj TCE.[10]
Ve skutečnosti jsme mohli jednoznačně prokázat, že TCE nebyl vyluhovatelný z pryžové zátky.Experiment navíc odhalil, že z pryžové zátky se vyluhovala dosud neznámá sloučenina s oxidačními vlastnostmi, která byla schopna oxidovat DCM na TCE.[11]
Za účelem identifikace louhovací sloučeniny byly kaučuková zátka a její extrakt charakterizovány různými analytickými metodikami. U různých organických peroxidů, které lze použít jako iniciátory polymerace při výrobě plastů, byla zkoumána jejich schopnost oxidovat DCM na TCE. Pro jednoznačné potvrzení neporušené struktury Luperox⑧ 101 jako oxidující vyluhovatelné sloučeniny byla provedena NMR analýza.Metanolový kaučukový extrakt a methanolický Luperox 101 referenční standard byly odpařeny do sucha.Zbytky byly rekonstituovány v methanolu-d4 a analyzovány NMR.Bylo tak potvrzeno, že iniciátor polymerace Luperox⑧101 je oxidační vyluhovatelný z pryžové zátky injekční stříkačky na jedno použití.[12]
Prostřednictvím zde prezentované studie si autoři kladou za cíl zvýšit povědomí o náchylnosti k chemickému vyluhování z klinicky používaných materiálů pro podávání, zejména s ohledem na přítomnost „neviditelných“, ale vysoce reaktivních vyluhovacích chemikálií.Monitorování TCE tak může být všestranným a pohodlným přístupem k monitorování kvality DP ve všech krocích zpracování, a tím přispět k bezpečnosti pacientů.[13]

Reference

[1] Shukla AA, Gottschalk U. Jednorázové technologie pro biofarmaceutickou výrobu.Trends Biotechnol.2013;31(3):147-154.

[2] Lopes AG.Jednorázové použití v biofarmaceutickém průmyslu: přehled současného technologického dopadu, výzev a omezení.Food Bioprod Process.2015;93:98-114.

[3] Paskiet D, Jenke D, Ball D, Houston C, Norwood DL, Markovic I. Iniciativy pracovní skupiny institutu pro výzkum kvality produktů (PQRI) pro vyluhovatelné a extrahovatelné látky pro parenterální a oftalmické léčivé přípravky (PODP).PDA] Pharm Sci Technol.2013;67(5):430-447.

[4] Wang W, Ignatius AA, Thakkar SV.Vliv zbytkových nečistot a kontaminantů na stabilitu proteinů.J Pharmaceut Sci.2014;103(5):1315-1330.

[5] Paudel K, Hauk A, Maier TV, Menzel R. Kvantitativní charakterizace propadů vyluhovatelných látek v biofarmaceutickém následném zpracování.Eur J Pharmaceut Sci.2020; 143: 1 05069.

[6] United States Food and Drug Administration FDA.21 CFR Sec.211.65, Konstrukce zařízení.Revize k 1. dubnu 2019.

[7] United States Food and Drug Administration FDA.21 CFR Sec.211.94, Nádoby a uzávěry na léčivé přípravky.Revize k 1. dubnu 2020.

[8] Jenke DR, Brennan J, Doty M, Poss M. Použití binárních modelových řešení ethanol/voda k napodobení interakce mezi plastovým materiálem a farmaceutickými formulacemi.[Appl Polvmer Sci.2003:89(4):1049-1057.

[9] BioPhorum Operations Group BPOG.Průvodce osvědčenými postupy pro testování extrahovatelných složek polymerních složek na jedno použití používaných v biofarmaceutické výrobě.BioPhorum Operations Group Ltd (online publikace);2020.

[10] Khan TA, Mahler HC, Kishore RS.Klíčové interakce surfaktantů v terapeutických proteinových formulacích: přehled.FurJ Pharm Riopharm.2015;97(Pt A):60- -67.

[11] Ministerstvo zdravotnictví Spojených států amerických, Úřad pro kontrolu potravin a léčiv FDA, Centrum pro hodnocení a výzkum léčiv CDER, Centrum pro biologické hodnocení a výzkum CBER.Pokyny pro průmysl – hodnocení imunogenicity

[12] Bee JS, Randolph TW, Carpenter JF, Bishop SM, Dimitrova MN.Vliv povrchů a vyluhovatelných látek na stabilitu biofarmaceutik.J Pharmaceut Sci.2011;100 (10):4158-4170.

[13] Kishore RS, Kiese S, Fischer S, Pappenberger A, Grauschopf U, Mahler HC.Degradace polysorbátů 20 a 80 a její potenciální vliv na stabilitu bioterapeutik.Pharm Res.2011;28(5):1194-1210.